O cigarroé o fator de risco mais importante aqui. Estima-se que cerca de 85% dos casos de câncer de pulmão estejam associados ao tabagismo, incluindo o fumo passivo. A incidência da doença até tem caído devido às medidas restritivas que estão diminuindo a quantidade de fumantes no mundo.
A exposição constante a poluentes do ar e agentes químicos ou físicos (entre minérios radioativos e asbestos) também aumenta o risco desse tumor. Por isso, trabalhadores de diversas indústrias, construção civil, bombeiros, mecânicos e outros podem estar mais suscetíveis a ele.
Mais raramente, histórico familiar e fatores genéticos influenciam no desenvolvimento.