Os sintomas podem surgir ainda nos primeiros meses de vida e variam de acordo com a gravidade da doença. Entre os principais sinais estão:
Crises intensas de dor provocadas pela obstrução dos vasos sanguíneos;
Cansaço excessivo e fadiga;
Pele e olhos amarelados (icterícia);
Inchaço nas mãos e nos pés;
Maior suscetibilidade a infecções;
Atraso no crescimento e no desenvolvimento infantil;
Feridas nas pernas que apresentam dificuldade de cicatrização;
Problemas pulmonares, renais e cardiovasculares;
Alterações neurológicas, incluindo maior risco de AVC;
Priapismo, caracterizado por ereções prolongadas e dolorosas nos homens.
As crises de dor estão entre as manifestações mais incapacitantes da doença e podem ser desencadeadas por fatores como desidratação, infecções, temperaturas baixas, estresse emocional e gravidez.